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A B C de la ciencia ducción de NO por la enzima inductora en células de Kupffer, macrófagos, células endoteliales, líneas celulares EMT- 6 de adenocarclnomas y en fibroblastos, es tóxica para ellas mismas o para otros tipos de células adyacentes. Los hepatocitos, que fueron las primeras células no reticuloendotoliales en las que se vio la expresión de la NO sintasa son muy resistentes a las acciones citotóxJcas del NO Ello, junto con otras pruebas, sugiere que hay una diferente sensibilidad celular a las acciones tóxicas del NO y que algunas células se ven más afectadas que otras. Si este es el caso, no hemos ni siquiera empezado a comprender las bases biológicas de estas diferencias. Es necesario determinar si las células que generan el NO son más resistentes a su acción, tal como parece ser el caso en el sistema nervioso central. También debe determinarse si la NO sintasa inductora, de la que actualmente se sabe que está pre- El cerebro: En el cerebro, el óxido nítrico transmite mensajes entre células y también podría ser empleado para matar células en pacientes que sufren de apoplejía 1 y la enfermedad de Alzheimer. FIBROBLASTOS NO: la molécula de 1992 El sistema inmunológico: Las células del sistema inmunológico- aniquilan las bacterias invasoras con óxido nítrico. Las células del hígado y los fibroblastos también lo utilizan existencia de un mecanismo regulador de los efectos de ambos radicales libres. Desde entonces se ha demostrado que el NO y el 0 pueden interaccionar para formar los potentes oxidantes OH y N 0 2. Actualmente, no existe una prueba definitiva de que ocurra esta reacción in vivo No obstante, parece probable que en condiciones de activación celular inmunológica exista una interacción entre el NO, el 0 s y posiblemente otros compuestos intermedios reactivos de oxígeno. La toxicidad inducida por el NO puede estar acompañada por daños producidos por estos compuestos resultantes. La generación del NO por parte de la enzima inductora está regulada por glucocorticoides y citoquinas. Los glucocorticoides inhiben la inducción de la NO sintasa sin afectar a la actividad de las enzimas constitutivas o inductoras. Esta acción puede explicar, al menos en parte, alguno de los efectos terapéuticos y tóxicos de estos compuestos. Es más, mientras las citoquinas IFN- Y, IL- 6, factor de necrosis tumoral, factor estimulante de formación de colonias de granulocitos- macrófagos y factor de crecimiento derivado de plaquetas, inducen, bien juntas o combinadas, la producción de NO sintasa; la IL- 8, IL- 10 y el factor de crecimiento transformante beta inhiben su inducción. Por tanto, en las diferentes células, las combinaciones distintas de estas citoquinas pueden determinar el resultado en relación a la producción de NO Todos los datos sugieren que la liberación del NO por parte de la NO sintasa inductora explica el fenómeno de inmunidad no específica. El modo en que está regulada la producción del NO por parte de esta enzima apoya esta hipótesis. Salvador MONCADA EN EL ORGANISMO senté en muchos tejidos, puede expresarse en los sistemas nervioso central o periférico. Actualmente, por tanto, no se comprenden totalmente los pasos que van de la citostasis a la citotoxicidad. El trabajo de Billiar y col. intenta desenmarañar estos mecanismos y sugiere que el aumento en los niveles de guanosin monofosfato cíclico puede no estar relacionado con la citotoxicidad, al menos en los hepatocitos. No obstante, un importante aspecto consiste en que el modelo de regulación de diferentes enzimas por el NO puede variar en las diferentes células, y representar una continuidad que va de la modulación fisiológica del crecimiento celular por medio del guanosin monofosfato cíclico a la citostasis y citotoxicidad como resultado de la inhibición progresiva y duradera de enzimas con actividad catalítica dependiente del hierro. La sintasa del óxido nítrico expresada por el endotelio vascular y por las células del músculo liso vascular es responsable de la hipotensión e hiperactivídad vascular del shock endotóxico, y la expresión de la enzima por el miocardio y endocardio puede explicar también la disfunción cardíaca específica que se sabe que ocurre en esta afección. Si la producción del NO en la pared vascular o el miocardio por parte de la enzima inductora es también citotóxica es una cuestión que necesita ser estudiada. La vasodilatación en el shock es un mecanismo de defensa que se vuelve patológico después de alcanzar un cierto punto crítico. A este respecto la citotoxicidad directa del NO puede ser contrarrestada por la vasodilatación que, al mejorar el flujo, favorece la supervivencia tisular. Esta puede ser la razón de los resultados aparen- tamente contradictorios de Billiar y col. que mostraban que, mientras el NO produce una disfunción hepatocelular in vitro la inhibición de su producción da lugar a un aumento del daño hepático in vivo Ello indica que la producción del NO es al mismo tiempo protectora y perjudicial, como sugieren nuestros experimentos sobre el shock endotóxico. Nosotros mostramos originariamente que el NO y el 0 generados por los leucocitos activados podrían interaccionar de forma que anulasen la actividad biológica del NO Esta interacción sugería la Inmunidad específica E l papel del NO es menos claro en cuanto a la inmunidad específica. La supresión de la proliferación de linfocitos T en el bazo del ratón por parte de los macrófagos está mediada por productos de la ruta de síntesis del NO cuya expresión está regulada por citoquinas. Por el contrario, las células mononucleares humanas generan NO que parece promover la síntesis de DNA y por tanto la proliferación en estas células. Se ha sugerido un papel supresor del NO en el rechazo de injertos homólogos. La infiltración de células en un modelo de injerto homólogo con matriz espongiforme en la rata produce NO cuando se cultiva, mientras que las células recuperadas de un injerto autólogo producen menos NO Mediante la espectroscopia de resonancia paramagnétíca de electrones se han demostrado señales caracterís- ticas de complejos nitrosilo- ferrosos y del complejo del NO con hemoglobina en un modelo de trasplante cardiaco en la rata. Estos complejos se forman al mismo tiempo que los primeros signos clínicos de rechazo. No obstante, en un modelo de rechazo de un trasplante cardíaco homólogo en el ratón, la inhibición de la síntesis del NO no parece tener ningún efecto en la supervivencia del injerto. Por tanto, el papel del NO en la inmunidad específica está muy lejos de estar claro, y muchos aspectos tienen que ser investigados todavía, incluyendo la posibilidad de que el NO juegue un papel en la presentación antigénica por parte de los macrófagos. En resumen, aunque se están avanzando en la investigación dei NO este campo continuará expandiéndose rápidamente y presentándonos más sorpresas. 53